Колоректальный рак: симптомы, диагностика, скрининг и современное лечение рака толстой и прямой кишки

Колоректальный рак (КРР) — злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителия толстой или прямой кишки. Это одно из самых распространённых онкологических заболеваний в мире: ежегодно регистрируется около 1,9 миллиона новых случаев и около 900 000 смертей. В структуре онкологической заболеваемости КРР занимает третье место у мужчин и второе у женщин, а в России на его долю приходится около 12% всех злокачественных опухолей. При этом колоректальный рак — одно из немногих онкологических заболеваний, для которого доказана высокая эффективность скрининга: своевременное обнаружение и удаление аденоматозных полипов снижает заболеваемость на 50-70%, а ранняя диагностика опухоли увеличивает 5-летнюю выживаемость до 90%.

За последние два десятилетия подходы к лечению КРР радикально изменились. Внедрение тотальной мезоректумэктомии (TME) при раке прямой кишки снизило частоту локальных рецидивов с 20-30% до 5-10%. Малоинвазивная хирургия (лапароскопическая и роботическая) стала стандартом для большинства операций. Появилась эффективная адъювантная и неоадъювантная химиотерапия (FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI). Революцией стало внедрение таргетной терапии (бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, рамуцирумаб, регорафениб) и иммунотерапии: пембролизумаб и ниволумаб при опухолях с микросателлитной нестабильностью (MSI-H/dMMR) показали впечатляющие результаты вплоть до полного клинического ответа без операции.

Особенно тревожной тенденцией последних лет стал рост заболеваемости КРР у молодых пациентов младше 50 лет (early-onset colorectal cancer, EOCRC), что привело к снижению возраста начала скрининга в США и ряде стран с 50 до 45 лет. В этой статье мы подробно разберём современные представления об этиологии и патогенезе КРР, факторы риска, наследственные синдромы (Линча, FAP, MAP), классификации и стадирование TNM, диагностические алгоритмы, программы скрининга, современную хирургическую и медикаментозную тактику, а также особенности ведения пациентов разных возрастных групп.

Что такое колоректальный рак

Колоректальный рак — это собирательный термин для злокачественных опухолей толстой кишки (рак ободочной кишки) и прямой кишки. Подавляющее большинство опухолей (95-98%) — аденокарциномы, развивающиеся из железистого эпителия слизистой оболочки. Реже встречаются плоскоклеточный рак (преимущественно в анальном канале), нейроэндокринные опухоли, лимфомы, саркомы, меланомы.

В большинстве случаев КРР развивается из доброкачественных новообразований — аденоматозных полипов — в течение 5-15 лет. Этот период даёт уникальную возможность для скрининга и профилактики: своевременное удаление полипов при колоноскопии прерывает путь аденома-карцинома и предотвращает развитие рака. Именно поэтому колоректальный рак считается «предотвратимым» заболеванием при условии правильно организованного скрининга.

Анатомия толстой и прямой кишки

Толстая кишка длиной 1,5-2 метра состоит из следующих отделов:

• Слепая кишка с червеобразным отростком — правая подвздошная область;
• Восходящая ободочная кишка — правый фланк;
• Печёночный изгиб (правый);
• Поперечная ободочная кишка;
• Селезёночный изгиб (левый);
• Нисходящая ободочная кишка — левый фланк;
• Сигмовидная кишка — левая подвздошная область;
• Прямая кишка длиной 12-15 см с тремя отделами: верхнеампулярный, среднеампулярный, нижнеампулярный;
• Анальный канал — дистальная часть, длиной 3-4 см.

Кровоснабжение осуществляется из бассейнов верхней брыжеечной артерии (правая половина и проксимальная часть поперечной кишки) и нижней брыжеечной артерии (дистальная часть поперечной, нисходящая, сигмовидная и проксимальная прямая кишка). Прямая кишка дополнительно кровоснабжается средними и нижними прямокишечными артериями из системы внутренней подвздошной артерии. Лимфоотток — в мезентериальные лимфоузлы по ходу артерий, далее в аорто-кавальные узлы; от прямой кишки — также в подвздошные и паховые лимфоузлы.

Эпидемиология

• в мире ежегодно регистрируется около 1,9 миллиона новых случаев КРР и около 900 000 смертей;
• колоректальный рак занимает третье место в структуре онкологической заболеваемости после рака лёгкого и молочной железы;
• второе место в структуре онкологической смертности;
• заболеваемость значительно выше в развитых странах (Северная Америка, Европа, Австралия, Япония) — 30-60 на 100 000;
• в развивающихся странах заболеваемость ниже, но темпы роста выше из-за «вестернизации» образа жизни;
• средний возраст на момент диагноза — 65-70 лет;
• мужчины болеют в 1,3-1,5 раза чаще женщин;
• наибольший риск у пациентов 60-80 лет;
• в течение жизни 1 из 23 мужчин и 1 из 25 женщин заболевают КРР;
• 5-летняя выживаемость зависит от стадии: I — 90-95%, II — 80-85%, III — 65-75%, IV — 12-15%.

Эпидемиология в России

• в России ежегодно регистрируется около 70-75 тысяч новых случаев КРР;
• смертность — около 40 тысяч случаев в год;
• в структуре онкологической заболеваемости КРР занимает 2-е место у обоих полов после рака молочной железы у женщин и рака лёгкого у мужчин;
• около 50% случаев выявляются на III-IV стадии, что отражает недостаточную эффективность скрининга;
• летальность на первом году после установления диагноза составляет 25-30%;
• заболеваемость растёт ежегодно на 2-3%;
• в крупных городах (Москва, Санкт-Петербург) показатели близки к европейским;
• программа скрининга КРР в рамках диспансеризации включает анализ кала на скрытую кровь (FIT) с 40 лет каждые 2 года;
• при положительном FIT — колоноскопия в специализированных центрах;
• федеральные и региональные программы по улучшению ранней диагностики КРР активно развиваются.

Рост заболеваемости у молодых (EOCRC)

Одна из самых тревожных тенденций последнего десятилетия — рост заболеваемости КРР у молодых пациентов:

• заболеваемость КРР до 50 лет (EOCRC — early-onset colorectal cancer) увеличивается на 1-2% в год с 1990-х годов;
• у пациентов 20-39 лет частота удваивается каждые 10-15 лет;
• чаще локализация в прямой кишке (50-60% против 30% у пожилых);
• чаще выявляется на распространённых стадиях из-за позднего обращения и игнорирования симптомов как «несерьёзных»;
• чаще встречаются опухоли с агрессивным фенотипом, муцинозные, перстневидно-клеточные;
• наследственные синдромы (Линча, FAP) выявляются примерно у 15-30% пациентов с EOCRC;
• предполагаемые факторы: ожирение в детстве, изменение микробиома, использование антибиотиков, ультрапереработанная пища, физическая инактивность;
• в США и ряде стран начало скрининга КРР смещено с 50 на 45 лет (рекомендации USPSTF 2021, ACS 2018);
• обсуждается дальнейшее снижение возраста начала скрининга при наличии факторов риска.

Код по МКБ-10

• C18 — злокачественное новообразование ободочной кишки;
• C18.0 — слепой кишки;
• C18.1 — червеобразного отростка;
• C18.2 — восходящей ободочной кишки;
• C18.3 — печёночного изгиба;
• C18.4 — поперечной ободочной кишки;
• C18.5 — селезёночного изгиба;
• C18.6 — нисходящей ободочной кишки;
• C18.7 — сигмовидной кишки;
• C19 — ректосигмоидного соединения;
• C20 — прямой кишки;
• C21 — заднего прохода и анального канала.

Причины и факторы риска

Колоректальный рак — многофакторное заболевание. Современная концепция выделяет:

• спорадические случаи (70-75%) — результат накопления соматических мутаций под действием факторов окружающей среды;
• семейные случаи (20-25%) — повышенный риск без идентифицированной мутации, но с отягощённым семейным анамнезом;
• наследственные синдромы (5-10%) — синдром Линча, FAP, MAP, синдром Пейтца-Егерса, ювенильный полипоз, синдром Кронкхайта-Канады.

Модифицируемые факторы риска

• Ожирение — повышает риск в 1,3-2 раза, особенно абдоминальное (риск растёт на 30% при каждом увеличении ИМТ на 5);
• Курение — повышает риск в 1,2-1,5 раза, особенно для рака прямой кишки;
• Алкоголь — умеренный и тяжёлый приём (≥ 30 г этанола/сут) повышает риск в 1,4-1,5 раза;
• Низкая физическая активность — повышает риск на 25-30%;
• Красное мясо (> 100 г/сут) — повышает риск в 1,2 раза;
• Переработанное мясо (колбасы, бекон, сосиски, > 50 г/сут) — повышает риск в 1,18 раза (классифицировано ВОЗ как канцероген группы 1);
• Низкое потребление клетчатки — снижение защитного эффекта;
• Низкое потребление кальция и витамина D;
• Сахарный диабет 2 типа — повышает риск в 1,3-1,4 раза;
• Метаболический синдром;
• Холецистэктомия в анамнезе — умеренное повышение риска для правосторонних опухолей;
• хронический стресс, нарушения сна, малое количество солнечного света;
• длительное использование некоторых антибиотиков в молодом возрасте.

Немодифицируемые факторы риска

• Возраст — главный фактор; риск удваивается каждые 10 лет после 50;
• Мужской пол;
• Семейный анамнез КРР — один родственник первой линии повышает риск в 2-3 раза, два и более — в 4-6 раз;
• Наследственные синдромы (см. ниже);
• Личный анамнез аденоматозных полипов или КРР;
• Длительные воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) — риск повышен в 1,5-2,5 раза при длительности > 8-10 лет;
• Облучение брюшной полости и таза в анамнезе;
• Этническая принадлежность — повышенный риск у евреев-ашкенази, афроамериканцев;
• Акромегалия;
• Уретеросигмостомия в анамнезе.

Наследственные синдромы

Около 5-10% всех случаев КРР развиваются на фоне наследственных синдромов. Их раннее выявление принципиально важно: позволяет начать скрининг родственников и применить профилактические стратегии.

Когда заподозрить наследственный синдром:

• КРР в возрасте до 50 лет;
• множественные первичные опухоли у одного пациента (КРР + рак эндометрия, желудка и др.);
• несколько случаев КРР в семье в нескольких поколениях;
• множественные полипы при колоноскопии (≥ 10);
• гистологические признаки MSI-H/dMMR при иммуногистохимии или молекулярном тестировании;
• муцинозные, перстневидно-клеточные, низкодифференцированные опухоли у молодых;
• опухоли правой половины толстой кишки у молодых пациентов;
• любой пациент моложе 70 лет с КРР должен пройти универсальный скрининг на синдром Линча (ИГХ MMR-белков или МСИ-тестирование).

Синдром Линча

Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак, HNPCC) — наиболее частый наследственный синдром, ответственный за 2-4% всех КРР:

• аутосомно-доминантное наследование;
• обусловлен мутациями в генах системы репарации ошибочно спаренных оснований (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM;
• пожизненный риск КРР — 50-80%;
• пожизненный риск рака эндометрия у женщин — 40-60%;
• повышенный риск рака яичников, желудка, тонкой кишки, мочевыводящих путей, головного мозга, кожи (синдром Мюир-Торре);
• средний возраст развития КРР — 45 лет;
• чаще правосторонняя локализация;
• гистологически — муцинозный, перстневидно-клеточный, медуллярный рак с лимфоидной инфильтрацией;
• скрининг: колоноскопия с 20-25 лет каждые 1-2 года; гастроскопия с 30-35 лет каждые 2-5 лет; гинекологический скрининг с 30-35 лет ежегодно;
• профилактика: профилактическая колэктомия по выбору; гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией после реализации репродуктивной функции;
• аспирин 600 мг/сут длительно снижает риск КРР на 50% (исследование CAPP2);
• генетическое тестирование родственников и медико-генетическое консультирование — обязательны.

Семейный аденоматозный полипоз (FAP)

Семейный аденоматозный полипоз — редкий, но крайне важный синдром:

• распространённость 1:8 000-10 000;
• аутосомно-доминантное наследование;
• обусловлен мутацией гена APC (хромосома 5q21);
• классическая форма: сотни-тысячи аденоматозных полипов в толстой и прямой кишке начиная с подросткового возраста;
• без лечения 100% риск КРР к возрасту 35-45 лет;
• ослабленная форма (AFAP) — 10-100 полипов, более позднее начало (40-50 лет);
• внекишечные проявления: десмоидные опухоли, остеомы, эпидермальные кисты, врождённая гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (CHRPE), полипы желудка и двенадцатиперстной кишки, рак щитовидной железы, гепатобластома (синдром Гарднера, синдром Тюрко);
• скрининг: ректороманоскопия/колоноскопия с 10-15 лет ежегодно; гастроскопия с 20-25 лет каждые 1-3 года;
• лечение: профилактическая тотальная проктоколэктомия с илеоанальным анастомозом или колэктомия с илеоректальным анастомозом до развития рака (обычно в 18-25 лет);
• диспансерное наблюдение пожизненное;
• обязательное генетическое тестирование родственников.

MAP-синдром и другие полипозы

• MAP (MUTYH-associated polyposis) — аутосомно-рецессивный, связан с мутациями MUTYH; 10-100 аденом, повышенный риск КРР; скрининг и тактика близки к ослабленной форме FAP;
• Синдром Пейтца-Егерса — аутосомно-доминантный, мутации STK11/LKB1; гамартомные полипы тонкой кишки + специфическая пигментация губ и слизистых; повышенный риск КРР, рака молочной железы, желудка, яичников, поджелудочной железы;
• Ювенильный полипоз — мутации SMAD4, BMPR1A; множественные ювенильные гамартомные полипы; повышенный риск КРР и рака желудка;
• Синдром PTEN-гамартом (Каудена) — мутации PTEN; множественные опухоли разных органов, в том числе КРР;
• Синдром зубчатого полипоза (SPS) — множественные зубчатые поражения; механизм наследования не до конца ясен; повышенный риск КРР;
• NTHL1-ассоциированный полипоз и POLE/POLD1-полипоз — редкие синдромы с повышенным риском КРР.

Воспалительные заболевания кишечника и КРР

• пациенты с длительным язвенным колитом (> 8-10 лет) и колитом Крона имеют повышенный в 1,5-2,5 раза риск КРР;
• факторы риска: длительность болезни, протяжённость поражения (тотальный колит), активность воспаления, дисплазия низкой и высокой степени, первичный склерозирующий холангит, семейный анамнез КРР, начало в молодом возрасте;
• обязательный скрининг: первая колоноскопия через 8-10 лет от начала болезни (при ПСХ — сразу после диагноза);
• далее колоноскопия с биопсиями каждые 1-3 года (зависит от факторов риска);
• при выявлении дисплазии высокой степени или раннего рака — колэктомия;
• хромоэндоскопия с метиленовым синим или индигокармином повышает выявляемость дисплазии в 2-3 раза;
• современные эндоскопические системы высокого разрешения с виртуальной хромоэндоскопией (NBI, BLI, LCI) — стандарт скрининга при ВЗК.

Патогенез: путь аденома-карцинома

Классическая модель Воглштейна (1990) описывает развитие КРР как многоступенчатый процесс:

1. Нормальный эпителий толстой кишки;
2. Гиперпролиферация эпителия (мутации APC, потеря его функции);
3. Ранняя аденома (тубулярная, тубуло-ворсинчатая);
4. Развитие средней аденомы (мутации KRAS);
5. Поздняя аденома (мутации SMAD4, DCC, потеря 18q);
6. Карцинома in situ (мутации TP53, потеря 17p);
7. Инвазивная карцинома;
8. Метастазирование (мутации генов, контролирующих метастатический фенотип).

Этот процесс занимает в среднем 10-15 лет, что и обосновывает высокую эффективность скрининга. Удаление аденомы прерывает цепочку и предотвращает развитие рака.

Молекулярно-генетические пути

Современное представление о молекулярных механизмах КРР включает три основных пути:

• Хромосомная нестабильность (CIN, 70-85% случаев) — классический путь Воглштейна с последовательными мутациями APC, KRAS, TP53; характеризуется анеуплоидией и нестабильностью кариотипа;
• Микросателлитная нестабильность (MSI, 10-15%) — связана с дефицитом системы репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR); мутации MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (наследственные при синдроме Линча) или гиперметилирование MLH1 (спорадические опухоли); характерна для правосторонних опухолей, муцинозных, медуллярных вариантов;
• CpG-островковый метиляторный фенотип (CIMP, 15-20%) — гиперметилирование промоторных участков многих генов; часто сочетается с MSI и мутацией BRAF V600E; характерен для зубчатого пути канцерогенеза.

Молекулярная классификация (CMS — Consensus Molecular Subtypes) выделяет 4 подтипа:

• CMS1 (MSI-H/Immune) — 14% — иммунологически активный, dMMR, BRAF-мутант;
• CMS2 (Canonical) — 37% — классический хромосомно-нестабильный тип;
• CMS3 (Metabolic) — 13% — метаболическая дисрегуляция, KRAS-мутант;
• CMS4 (Mesenchymal) — 23% — выраженный TGF-β-сигналинг, плохой прогноз.

Микросателлитная нестабильность (MSI)

Микросателлитная нестабильность — один из важнейших биомаркёров современной онкологии:

• возникает при дефиците системы репарации MMR;
• в опухолях накапливаются мутации в коротких повторяющихся участках ДНК (микросателлитах);
• встречается в 10-15% спорадических КРР и 90% при синдроме Линча;
• тестирование обязательно для всех пациентов с КРР (ИГХ четырёх MMR-белков MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и/или ПЦР-анализ микросателлитов BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, MONO-27);
• MSI-H/dMMR ассоциировано с лучшим прогнозом на ранних стадиях, но более агрессивным течением при метастатической форме;
• опухоли MSI-H имеют высокую мутационную нагрузку и обильную лимфоцитарную инфильтрацию, что делает их чувствительными к иммунотерапии;
• пембролизумаб и ниволумаб одобрены при метастатическом MSI-H КРР;
• при местно-распространённом раке прямой кишки с MSI-H пембролизумаб может вызывать полный клинический ответ без операции (исследование Cercek et al., 2022).

Гистологические типы

• Аденокарцинома (95-98%) — различной степени дифференцировки:
  • высокодифференцированная (G1) — лучший прогноз;
  • умеренно дифференцированная (G2) — наиболее частая;
  • низкодифференцированная (G3) — худший прогноз;
  • недифференцированная (G4) — редко.
• Муцинозная аденокарцинома (5-15%) — более 50% объёма опухоли составляет внеклеточный муцин; чаще у молодых, ассоциирована с MSI-H и синдромом Линча;
• Перстневидно-клеточный рак (1-2%) — агрессивный, плохой прогноз;
• Медуллярный рак — редкий, ассоциирован с MSI-H, парадоксально хороший прогноз;
• Плоскоклеточный рак — редко в толстой кишке, чаще в анальном канале;
• Аденоплоскоклеточный рак;
• Нейроэндокринные опухоли (НЭО) — от высокодифференцированных карциноидов до низкодифференцированного нейроэндокринного рака;
• Лимфомы кишечника;
• Саркомы — GIST, лейомиосаркома и др.;
• Меланома — чаще в анальном канале.

Локализация опухоли

Распределение КРР по локализации:

• прямая кишка — 30-35%;
• сигмовидная кишка — 25-30%;
• слепая и восходящая ободочная кишка — 20-25%;
• поперечная ободочная кишка — 5-10%;
• нисходящая ободочная кишка — 5-7%;
• ректосигмоидное соединение — 3-5%.

Выделяют правосторонние и левосторонние опухоли с разными биологическими и клиническими особенностями. Граница — селезёночный изгиб.

Симптомы рака толстой кишки

На ранних стадиях КРР часто бессимптомен — именно поэтому скрининг настолько важен. По мере прогрессирования появляются:

• изменение стула (запор, диарея, чередование, тонкий стул);
• кровь в стуле (явная или скрытая);
• железодефицитная анемия (особенно у мужчин и постменопаузальных женщин);
• боль в животе (схваткообразная при сужении просвета);
• чувство неполного опорожнения кишечника;
• необъяснимая потеря веса;
• слабость, утомляемость;
• ощущение объёмного образования в животе;
• повышение СОЭ, лейкоцитоз;
• при больших опухолях — кишечная непроходимость, перфорация, кровотечение.

Симптомы рака правых отделов

Правосторонние опухоли (слепая, восходящая, проксимальная поперечная кишка) имеют особенности:

• широкий просвет кишки и жидкое содержимое — длительное бессимптомное течение;
• преобладают системные проявления: железодефицитная анемия, слабость, потеря веса, субфебрилитет;
• скрытое кровотечение из опухоли часто остаётся незамеченным;
• тупая боль в правой половине живота;
• пальпируемое образование в правой подвздошной области (при больших опухолях);
• обструкция развивается поздно;
• часто диагностируются на распространённых стадиях из-за стёртой клиники;
• биологически отличаются: чаще MSI-H, BRAF-мутации, муцинозные варианты.

Симптомы рака левых отделов

Левосторонние опухоли (от селезёночного изгиба до ректосигмоидного соединения) имеют свои черты:

• узкий просвет кишки и плотное содержимое — ранняя обтурационная симптоматика;
• изменение стула (запоры, тонкий «лентовидный» стул);
• видимая кровь в стуле и слизь;
• схваткообразные боли в левой половине живота;
• чередование запоров и поносов;
• метеоризм, урчание;
• чаще обтурационная непроходимость;
• биологически чаще CIN-путь, KRAS-мутации, лучший ответ на анти-EGFR-терапию;
• прогноз при метастатической форме лучше, чем у правосторонних.

Симптомы рака прямой кишки

• выделение крови при дефекации (свежая алая кровь, в отличие от тёмной при опухолях ободочной кишки);
• тенезмы (ложные позывы на дефекацию);
• чувство неполного опорожнения кишечника;
• изменение формы и калибра стула («лентовидный», «карандашный»);
• боли в анальной области, крестце, промежности;
• императивные позывы;
• выделение слизи и гноя при больших экзофитных опухолях;
• при инвазии в окружающие органы — дизурия (мочевой пузырь), боли в крестце (пресакральные нервы), изменения в половой сфере;
• при низких опухолях — недержание стула, вовлечение сфинктеров;
• при больших опухолях — симптомы частичной обтурационной непроходимости.

Симптомы метастатического КРР

• наиболее частые локализации метастазов: печень (50-60%), лёгкие (20-30%), брюшина, кости (5-10%), яичники у женщин;
• метастазы в печени: тупые боли в правом подреберье, желтуха, асцит, гепатомегалия, повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы;
• метастазы в лёгких: кашель, одышка, кровохарканье, плевральный выпот;
• перитонеальный карциноматоз: асцит, кишечная непроходимость, выраженная потеря веса;
• метастазы в кости: боли, патологические переломы, гиперкальциемия;
• метастазы в головном мозге: головные боли, неврологические нарушения, судороги (редко при КРР);
• паранеопластические синдромы: тромбозы, мигрирующий тромбофлебит (синдром Труссо), гиперкальциемия, лихорадка неясного генеза;
• выраженная кахексия;
• анемия, гипоальбуминемия;
• метастазы в надключичные лимфоузлы (узел Вирхова), пупок (узел сестры Мэри Джозеф) — признак запущенной болезни.

Когда срочно к врачу

• появление крови в стуле (любого цвета и количества);
• стойкое изменение стула в течение более 4 недель;
• необъяснимая потеря веса (более 5% за месяц);
• железодефицитная анемия неясного генеза;
• пальпируемое образование в животе;
• чувство неполного опорожнения кишечника;
• тенезмы;
• повторные эпизоды кишечной непроходимости;
• любые симптомы у пациентов с семейным анамнезом КРР, ВЗК или наследственными синдромами;
• экстренные ситуации: острая кишечная непроходимость, профузное кровотечение, перфорация — требуют немедленной госпитализации.

Осложнения

• обтурационная кишечная непроходимость (8-15% впервые диагностированных случаев);
• перфорация кишки в области опухоли (3-8%);
• кишечное кровотечение (массивное — редко);
• прорастание в соседние органы (мочевой пузырь, влагалище, матку, простату, тонкую кишку);
• образование свищей (кишечно-пузырных, кишечно-влагалищных, кишечно-кожных);
• перитонит при перфорации;
• сепсис при перфорации в забрюшинное пространство;
• раковая интоксикация и кахексия;
• паранеопластические синдромы (тромбозы, гиперкальциемия, синдром Труссо);
• метастатическая болезнь;
• осложнения от лечения (инфекции, осложнения химиотерапии, послеоперационные осложнения, осложнения стом).

Скрининг колоректального рака

КРР — одно из немногих онкологических заболеваний, для которого доказана высокая эффективность скрининга. Цели:

• обнаружение и удаление аденоматозных полипов до развития рака (первичная профилактика);
• ранняя диагностика бессимптомного рака для радикального лечения (вторичная профилактика);
• снижение заболеваемости КРР на 50-70% и смертности на 50-60% при широком охвате;
• в России программа скрининга включена в диспансеризацию: анализ кала на скрытую кровь FIT с 40 лет каждые 2 года; при положительном результате — колоноскопия;
• в США и ряде стран начало скрининга смещено с 50 на 45 лет;
• основные методы: колоноскопия (золотой стандарт), FIT, мультитаргетный ДНК-тест кала (Cologuard), КТ-колонография, гибкая сигмоидоскопия.

Когда начинать скрининг

Возраст начала зависит от группы риска:

• Средний риск (нет факторов риска): с 45-50 лет (45 в США, ACS; 50 — в большинстве стран Европы и в РФ);
• Один родственник первой линии с КРР или аденомой ≥ 1 см: за 10 лет до возраста заболевания родственника или с 40 лет, в зависимости от того, что наступит раньше; колоноскопия каждые 5 лет;
• Два родственника первой линии или один до 50 лет: за 10 лет до возраста родственника или с 40 лет; колоноскопия каждые 5 лет;
• Синдром Линча: с 20-25 лет, колоноскопия каждые 1-2 года;
• FAP: с 10-15 лет, ежегодно;
• ВЗК (язвенный колит, болезнь Крона): через 8-10 лет от начала болезни (при ПСХ — сразу), далее каждые 1-3 года;
• После полипэктомии: контроль колоноскопии в зависимости от количества, размера и гистологии полипов (1-3-5 лет);
• После лечения КРР: колоноскопия через 1 год, далее каждые 3-5 лет.

Прекращение скрининга у бессимптомных пациентов рассматривается после 75-85 лет с учётом ожидаемой продолжительности жизни.

Колоноскопия

Колоноскопия — «золотой стандарт» скрининга и диагностики:

• прямая визуализация всей толстой кишки и терминального отдела подвздошной;
• возможность одномоментной биопсии и удаления полипов (полипэктомия) — сочетание диагностики и лечения;
• чувствительность 95% для рака и 75-90% для аденом > 6 мм;
• интервал при отрицательной колоноскопии и среднем риске — 10 лет;
• современные эндоскопы высокого разрешения (HD), виртуальная хромоэндоскопия (NBI, BLI, LCI), искусственный интеллект для повышения выявляемости полипов;
• требует качественной подготовки кишечника (полиэтиленгликоль 4 л, или 2 л + аскорбиновая кислота, или пикосульфат натрия);
• проводится с седацией или под анестезией для комфорта пациента;
• осложнения редки: перфорация (0,1-0,3%), кровотечение (0,5-2,5% после полипэктомии), осложнения седации.

Анализ кала на скрытую кровь (FIT)

Иммунохимический анализ кала на скрытую кровь (FIT — faecal immunochemical test) — наиболее распространённый метод скрининга:

• выявляет человеческий гемоглобин в кале с высокой специфичностью;
• не требует диетических ограничений (в отличие от устаревшего гваяк-теста);
• чувствительность для рака 70-80%, для аденом высокого риска 25-40%;
• специфичность 90-95%;
• удобство для пациента — сбор кала дома;
• стоимость низкая, доступность высокая;
• при положительном результате обязательна колоноскопия в течение 4-8 недель;
• отрицательный результат не исключает рак — требуется повторение каждые 1-2 года;
• в России включён в диспансеризацию с 40 лет каждые 2 года.

Мультитаргетный ДНК-тест кала

Мультитаргетный ДНК-тест кала (Cologuard и аналоги):

• выявляет ДНК-маркёры опухолевых клеток в кале (мутации KRAS, метилирование NDRG4 и BMP3) в сочетании с FIT;
• чувствительность для рака 92%, для аденом высокого риска 42% (выше FIT);
• специфичность 87% (ниже FIT — больше ложноположительных);
• интервал скрининга — 3 года;
• стоимость значительно выше FIT, что ограничивает массовое применение;
• в России доступен в ограниченном числе лабораторий.

КТ-колонография

КТ-колонография (виртуальная колоноскопия):

• трёхмерная реконструкция толстой кишки на основе КТ;
• чувствительность для полипов > 10 мм — 90%, для рака — 96%;
• требует подготовки кишечника и нагнетания CO2 в прямую кишку;
• преимущество — меньше риск перфорации, отсутствие седации;
• недостатки: лучевая нагрузка (хотя при низкодозовых протоколах минимальная), невозможность одномоментной биопсии и полипэктомии;
• интервал скрининга — 5 лет;
• применяется при невозможности или нежелании выполнить колоноскопию, при неполной колоноскопии (стенозы), у пожилых пациентов с высоким операционным риском.

Сигмоидоскопия

Гибкая сигмоидоскопия:

• визуализирует только дистальные 60 см толстой кишки (прямая, сигмовидная, нисходящая ободочная);
• пропускает правосторонние опухоли (около 30-40% всех КРР);
• не требует седации и тщательной подготовки;
• интервал скрининга — 5-10 лет, часто в комбинации с FIT каждые 1-2 года;
• в современных программах скрининга вытесняется колоноскопией.

Диагностический алгоритм

При подозрении на КРР выполняется:

1. сбор анамнеза, физикальный осмотр, пальцевое исследование прямой кишки;
2. лабораторные исследования (ОАК, биохимия, СРБ, ферритин, кальций, печёночные пробы);
3. онкомаркёры РЭА и СА 19-9;
4. колоноскопия с биопсией (тотальная);
5. гистологическое исследование с иммуногистохимией MMR-белков и/или MSI-тестированием;
6. при опухоли с MSI-H — тестирование на синдром Линча (BRAF V600E, MLH1-метилирование, секвенирование MMR-генов);
7. при метастатической форме — молекулярное тестирование RAS, BRAF, HER2;
8. МРТ малого таза при раке прямой кишки;
9. КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастом;
10. при сомнениях — ПЭТ-КТ;
11. эндоректальное УЗИ при поверхностных опухолях прямой кишки;
12. стадирование TNM;
13. обсуждение тактики на онкоконсилиуме (мультидисциплинарной команде).

Лабораторная диагностика

• общий анализ крови — может выявить железодефицитную анемию, лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышение СОЭ;
• биохимия — повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы при метастазах в печень, гипоальбуминемия, гиперкальциемия;
• СРБ — неспецифический маркёр воспаления;
• ферритин — снижен при железодефицитной анемии;
• копрограмма, кал на скрытую кровь;
• коагулограмма (при подозрении на синдром Труссо — тромбозы);
• тиреотропный гормон, витамин B12 (для исключения других причин анемии);
• предоперационное обследование: ЭКГ, ЭхоКГ, спирометрия, оценка анестезиологического риска.

Онкомаркёры (РЭА, СА 19-9)

Онкомаркёры играют вспомогательную роль:

• РЭА (раково-эмбриональный антиген) — наиболее значимый маркёр для КРР; норма < 5 нг/мл (у курящих < 10);
• повышен у 30-40% при I-II стадии и у 80-90% при IV стадии;
• не используется для скрининга из-за низкой специфичности (повышается при курении, ВЗК, циррозе, ХОБЛ);
• основное применение: предоперационная оценка прогноза, мониторинг после лечения, ранняя диагностика рецидива;
• после радикального лечения РЭА должен нормализоваться через 4-8 недель;
• повышение РЭА при наблюдении — индикатор рецидива (опережает клинику на 2-6 месяцев);
• СА 19-9 — менее специфичен; повышается также при раке поджелудочной железы, желчного пузыря, желудка, ВЗК; используется как дополнительный маркёр;
• современные тенденции: жидкостная биопсия (ctDNA — циркулирующая опухолевая ДНК) — перспективный метод раннего выявления рецидива.

Колоноскопия с биопсией

Колоноскопия — обязательный этап диагностики:

• тотальная колоноскопия с осмотром всех отделов до купола слепой кишки;
• биопсия опухоли (4-6 фрагментов) для гистологической верификации;
• описание локализации, размера, формы (экзофитная, эндофитная, язвенная, кольцевидная), степени стеноза;
• оценка возможности прохождения колоноскопа за опухоль (важно для исключения синхронных опухолей в проксимальных отделах — встречаются в 3-5% случаев);
• при невозможности тотальной колоноскопии до операции — КТ-колонография или контрольная колоноскопия через 6 месяцев после операции;
• маркировка опухоли татуажем (Spot, India ink) для интраоперационной локализации при лапароскопических операциях.

Гистологическое и молекулярное исследование

Современный гистологический отчёт включает:

• гистологический тип (аденокарцинома, муцинозная, перстневидно-клеточная и др.);
• степень дифференцировки (G1-G4);
• глубину инвазии (T);
• количество поражённых лимфоузлов (N);
• периневральную, лимфатическую, сосудистую инвазию;
• оценка чистоты краёв резекции (R0/R1/R2);
• оценка циркулярной границы резекции (CRM) — при раке прямой кишки CRM > 1 мм считается чистой;
• tumor budding (опухолевые клеточные «почки») — прогностический фактор;
• иммуногистохимия MMR-белков (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2);
• при потере MMR-белков — анализ на BRAF V600E и метилирование MLH1 для дифференциации синдрома Линча и спорадического MSI;
• молекулярное тестирование RAS (KRAS, NRAS), BRAF, HER2 — обязательно при метастатическом раке для выбора таргетной терапии.

МРТ малого таза при раке прямой кишки

МРТ малого таза — «золотой стандарт» предоперационного стадирования рака прямой кишки:

• оценка глубины инвазии в стенку прямой кишки и мезоректум (T-стадия);
• выявление поражённых мезоректальных и латеральных лимфоузлов (N-стадия);
• оценка циркулярной границы резекции (CRM) — расстояние от опухоли до мезоректальной фасции; при < 1 мм риск рецидива возрастает в 4-5 раз;
• оценка экстраморальной венозной инвазии (EMVI) — неблагоприятный прогностический фактор;
• выявление инвазии в окружающие органы (мочевой пузырь, простата, семенные пузырьки, влагалище, сфинктер);
• планирование объёма операции и необходимости неоадъювантной терапии;
• оценка ответа на неоадъювантную терапию (рестадирование) — снижение размера опухоли, фиброз;
• применение T2-ВИ высокого разрешения, диффузионно-взвешенных изображений (DWI), контрастного усиления.

КТ грудной клетки и брюшной полости

КТ органов грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием — стандарт стадирования:

• выявление метастазов в печени (наиболее частое место метастазирования);
• выявление метастазов в лёгких;
• оценка регионарных и парааортальных лимфоузлов;
• оценка перитонеального карциноматоза, асцита;
• оценка соседних органов (почки, надпочечники, поджелудочная железа);
• перфузионная КТ для оценки сосудистой архитектоники метастазов в печени (планирование резекции);
• МРТ печени с гепатоспецифическим контрастом (Gd-EOB-DTPA, Примовист) — для уточнения количества и характеристик метастазов перед резекцией;
• контрастное УЗИ печени — дополнительный метод;
• рентгенография органов грудной клетки — устаревший метод, заменён КТ.

ПЭТ-КТ

ПЭТ-КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой:

• не используется рутинно при первичной диагностике;
• применяется при подозрении на отдалённые метастазы, не выявленные стандартной визуализацией;
• оценка эффективности лечения метастатической формы;
• выявление рецидива при повышении РЭА и неинформативной КТ/МРТ;
• планирование радикального лечения метастазов (резекция, СБРТ);
• ограничения: ложноотрицательные результаты при муцинозных опухолях, ложноположительные при воспалении.

Эндоректальное УЗИ

Эндоректальное УЗИ применяется для оценки поверхностных опухолей прямой кишки:

• точность оценки T-стадии для T1-T2 опухолей превышает 90%;
• важен для отбора пациентов на трансанальные эндоскопические операции (TAMIS, TEM);
• уступает МРТ для распространённых опухолей и оценки CRM;
• не позволяет полноценно оценить поражение лимфоузлов;
• требует опытного оператора.

Стадирование TNM

Стадирование TNM (8-е издание AJCC, 2017):

Первичная опухоль (T):

• Tis — карцинома in situ, инвазия в собственную пластинку слизистой;
• T1 — инвазия в подслизистый слой;
• T2 — инвазия в мышечный слой;
• T3 — инвазия через мышечный слой в субсерозу или периколическую клетчатку;
• T4a — инвазия через висцеральную брюшину;
• T4b — инвазия в окружающие органы и структуры.

Регионарные лимфоузлы (N):

• N0 — нет метастазов в регионарных лимфоузлах;
• N1a — 1 поражённый лимфоузел;
• N1b — 2-3 поражённых лимфоузла;
• N1c — опухолевые депозиты в субсерозе или периколической клетчатке без регионарных лимфоузлов;
• N2a — 4-6 поражённых лимфоузлов;
• N2b — 7 и более поражённых лимфоузлов.

Отдалённые метастазы (M):

• M0 — нет отдалённых метастазов;
• M1a — метастазы в одном органе/одной локализации (печень, лёгкие, яичники, неэндокринные лимфоузлы);
• M1b — метастазы более чем в одном органе/локализации;
• M1c — метастазы в брюшине с/без других органов.

Группировка по стадиям

• Стадия 0 — Tis N0 M0;
• Стадия I — T1-2 N0 M0;
• Стадия IIA — T3 N0 M0;
• Стадия IIB — T4a N0 M0;
• Стадия IIC — T4b N0 M0;
• Стадия IIIA — T1-2 N1 M0; T1 N2a M0;
• Стадия IIIB — T3-4a N1 M0; T2-3 N2a M0; T1-2 N2b M0;
• Стадия IIIC — T4a N2a M0; T3-4a N2b M0; T4b N1-2 M0;
• Стадия IVA — любая T любая N M1a;
• Стадия IVB — любая T любая N M1b;
• Стадия IVC — любая T любая N M1c.

5-летняя выживаемость по стадиям: 0-I — 90-95%, II — 80-85%, III — 65-75%, IV — 12-15% (с современной терапией до 30%).

Дифференциальная диагностика

• аденоматозные полипы и зубчатые поражения;
• воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона);
• дивертикулярная болезнь и осложнения;
• ишемический колит;
• тифлит и илеоколит инфекционной природы;
• туберкулёзный илеотифлит;
• амёбиаз;
• лимфома кишечника;
• нейроэндокринные опухоли (карциноиды);
• GIST (гастроинтестинальные стромальные опухоли);
• метастазы из других опухолей в толстую кишку (молочной железы, желудка, яичников);
• геморрой и анальная трещина (при ректальном кровотечении);
• эндометриоз кишечника;
• радиационный колит и проктит;
• микроскопический колит (исключается при подозрительной клинике);
• солитарная язва прямой кишки.

Принципы лечения

Современное лечение КРР — мультимодальное и индивидуализированное. Основные модальности:

• хирургическое лечение — основа радикального лечения локализованных и местно-распространённых форм;
• эндоскопическое удаление — при ранних формах (Tis, T1 без факторов риска);
• неоадъювантная (предоперационная) химиолучевая терапия — стандарт для местно-распространённого рака прямой кишки;
• адъювантная (послеоперационная) химиотерапия — при стадиях III и II с факторами риска;
• системная терапия — при метастатической форме (химиотерапия, таргетная, иммунотерапия);
• хирургия метастазов в печени и лёгких — при олигометастатической форме;
• паллиативная терапия — при неоперабельной распространённой форме;
• обязательное обсуждение тактики на онкоконсилиуме (мультидисциплинарной команде: колопроктолог, онколог, лучевой терапевт, рентгенолог, патологоанатом).

Хирургическое лечение рака толстой кишки

Операции при раке ободочной кишки:

• Правосторонняя гемиколэктомия — при опухолях слепой, восходящей, печёночного изгиба, проксимальной поперечной кишки; удаляются терминальный отдел подвздошной кишки, слепая, восходящая, проксимальная поперечная с илеоасцендоанастомозом или илеотрансверзоанастомозом;
• Расширенная правосторонняя гемиколэктомия — дополнительно средняя и часть поперечной кишки;
• Резекция поперечной ободочной кишки — при опухолях средней трети поперечной кишки;
• Левосторонняя гемиколэктомия — при опухолях селезёночного изгиба, нисходящей кишки;
• Резекция сигмовидной кишки — при опухолях сигмовидной кишки;
• Субтотальная колэктомия — при синхронных опухолях разных отделов, наследственных синдромах;
• Тотальная колэктомия — при FAP, синхронных множественных опухолях.

Принципы радикальной операции:

• удаление опухоли с отступом не менее 5 см проксимально и 2-5 см дистально;
• высокая перевязка соответствующей артерии (D3-лимфодиссекция);
• удаление не менее 12 регионарных лимфоузлов для адекватного стадирования;
• принцип «no touch» — предотвращение травматизации опухоли при манипуляциях;
• отсутствие опухолевых клеток в краях резекции (R0).

Тотальная мезоректумэктомия (TME)

Тотальная мезоректумэктомия (предложена R.J. Heald в 1982 году) — стандарт хирургии рака прямой кишки:

• удаление прямой кишки вместе с мезоректумом (жировой клетчаткой с лимфоузлами и сосудами) единым блоком в анатомических плоскостях;
• сохранение целостности мезоректальной фасции;
• сохранение тазовых вегетативных нервов (гипогастрические нервы, сплетения) — снижение риска нарушений мочеиспускания и сексуальной функции;
• дистальная граница не менее 2 см при средней и нижней опухоли (при низких допускается 1 см при сохранении сфинктера);
• оценка качества TME по Quirke (Grade 1-3): полная мезоректумэктомия — наилучший прогноз;
• внедрение TME снизило частоту локальных рецидивов с 20-30% до 5-10%;
• при опухолях верхней трети прямой кишки выполняют частичную мезоректумэктомию (PME) с пересечением мезоректума на 5 см ниже опухоли;
• при местно-распространённых опухолях с инвазией соседних органов — расширенная резекция (en-bloc) с резекцией мочевого пузыря, простаты, влагалища.

Малоинвазивная хирургия

Лапароскопическая и роботическая хирургия — современный стандарт:

• лапароскопическая колэктомия — сравнима по онкологическим результатам с открытой (исследования COST, CLASICC, COLOR);
• преимущества: меньше боль, быстрее восстановление, меньше осложнений раны, лучший косметический эффект, короче госпитализация;
• 5-летняя онкологическая выживаемость идентична открытой хирургии при опытных хирургах;
• при раке прямой кишки лапароскопическая TME — принимаемый стандарт, но требует высокой квалификации;
• роботическая хирургия (da Vinci) — особенно ценна в узком тазу, при местно-распространённых опухолях; обеспечивает лучшую визуализацию и манёвренность инструментов;
• трансанальная TME (taTME) — инновационный подход для нижних опухолей; преимущества при технически сложных случаях, но требует специальной подготовки и онкологические результаты сопоставимы с традиционной TME при опытных хирургах;
• принципы ERAS (Enhanced Recovery After Surgery) — ускоренное послеоперационное восстановление: ранняя активизация, раннее энтеральное питание, минимизация наркотических анальгетиков, мультимодальная анальгезия.

Сохранение сфинктера и стомы

Современная стратегия максимально стремится к сохранению анального сфинктера:

• Низкая передняя резекция (LAR) — стандарт для опухолей средней и верхней трети прямой кишки и большинства нижних опухолей с дистальной границей ≥ 1 см от верхнего края сфинктера;
• Интерсфинктерная резекция (ISR) — для нижних опухолей с инвазией внутреннего сфинктера; сохраняется наружный сфинктер; колоанальный анастомоз;
• Брюшно-промежностная экстирпация (БПЭ, APR) — при опухолях, инфильтрирующих сфинктерный аппарат или находящихся в нём; постоянная колостома;
• Превентивная илеостома или колостома — временная защита анастомоза при низких опухолях, после неоадъювантной терапии, при сомнениях в герметичности; закрытие через 2-6 месяцев;
• Реконструктивные методики: колоанальный анастомоз с J-резервуаром, поперечной колопластикой, анастомоз «конец в бок» — для улучшения функциональных результатов;
• «Low anterior resection syndrome» (LARS) — функциональные нарушения после низких операций (учащённый стул, императивные позывы, сегментарное опорожнение, недержание); встречается у 50-90% после низкой резекции; требует реабилитации.

Эндоскопическое лечение раннего КРР

При ранних формах рака возможно эндоскопическое лечение без операции:

• Эндоскопическая мукозальная резекция (EMR) — для плоских и приподнятых поражений до 20 мм; удаление слизистой с подслизистым слоем «en-bloc» или фрагментарно;
• Эндоскопическая подслизистая диссекция (ESD) — для опухолей > 20 мм, при подозрении на ранний рак; «en-bloc» резекция с гистологической оценкой границ;
• Полипэктомия — стандарт для всех колоректальных полипов;
• Трансанальная эндоскопическая микрохирургия (TEM, TEO) — для опухолей нижней и средней трети прямой кишки T1-T2 с благоприятными признаками; полнослойная резекция стенки;
• TAMIS (трансанальная минимально инвазивная хирургия) — современная альтернатива TEM с использованием SILS-порта;
• критерии отбора для эндоскопического лечения: T1, размер ≤ 30 мм, высокая или умеренная дифференцировка, отсутствие лимфоваскулярной инвазии, отсутствие tumor budding, чистые края резекции;
• при наличии неблагоприятных признаков после эндоскопической операции необходима последующая радикальная резекция.

Неоадъювантная терапия рака прямой кишки

Стандарт при местно-распространённом раке прямой кишки (T3-T4 или N+):

• Длительная химиолучевая терапия (CRT) — 50,4 Гр за 28 фракций + капецитабин 825 мг/м² 2 раза в сутки в дни облучения; операция через 6-8 недель;
• Короткий курс лучевой терапии — 25 Гр за 5 фракций + операция через 1 неделю или с отсрочкой 4-8 недель (исследование Stockholm III);
• цели: уменьшение размера опухоли (downsizing), снижение стадии (downstaging), уменьшение риска локального рецидива, повышение шансов на сохранение сфинктера;
• полный патоморфологический ответ (pCR) достигается у 15-25% пациентов и ассоциирован с очень благоприятным прогнозом;
• выбор между длительным и коротким курсом зависит от характеристик опухоли, состояния пациента, возможности отсрочки операции;
• при дистальных опухолях без местно-распространённой формы (cT1-2 N0) неоадъювантная терапия не показана.

Тотальная неоадъювантная терапия (TNT)

Тотальная неоадъювантная терапия — современный подход:

• добавление полной системной химиотерапии до или после неоадъювантной CRT;
• комбинация: 4-6 циклов FOLFOX/CAPOX + длительная CRT, операция через 8-12 недель;
• исследования RAPIDO, PRODIGE-23 показали увеличение pCR до 28-30%, снижение отдалённого метастазирования, улучшение безрецидивной выживаемости;
• стандарт для опухолей высокого риска: T4, угрожающий или вовлечённый CRM, EMVI, латеральные лимфоузлы, N2;
• преимущества: лучший комплаентность химиотерапии, раннее лечение микрометастазов, повышенные шансы на сохранение сфинктера и стратегию Watch-and-Wait;
• при достижении полного клинического ответа (cCR) возможна стратегия Watch-and-Wait без операции.

Стратегия Watch-and-Wait

Watch-and-Wait (W&W) — органосохраняющая стратегия при полном клиническом ответе на неоадъювантную терапию:

• применяется у пациентов с полным клиническим ответом (cCR) после неоадъювантной CRT или TNT;
• оценка ответа: МРТ, эндоскопия с биопсиями, клинический осмотр, пальцевое исследование;
• если опухоль не определяется при всех методах — возможен отказ от операции с интенсивным наблюдением;
• интенсивное наблюдение: эндоскопия каждые 3-6 месяцев в первые 2 года, далее реже; МРТ малого таза каждые 3-6 месяцев; КТ грудной/брюшной полости 1 раз в год; РЭА каждые 3-6 месяцев;
• локальный рецидив (рост опухоли) развивается у 25-30% пациентов, чаще в первые 2 года; в большинстве случаев успешно лечится отсроченной операцией;
• 5-летняя выживаемость пациентов на W&W сопоставима с оперированными;
• обязательное информированное согласие, понимание рисков и необходимости интенсивного наблюдения;
• применяется только в специализированных центрах с опытом мультидисциплинарного ведения.

Адъювантная химиотерапия

Адъювантная химиотерапия после радикальной операции назначается при:

• Стадия III — стандарт для всех пациентов;
• Стадия II с факторами высокого риска — T4, низкая дифференцировка (G3-4), периневральная/лимфоваскулярная инвазия, обструкция/перфорация при дебюте, < 12 удалённых лимфоузлов, повышенный РЭА после операции;
• Стадия II без факторов риска — решение индивидуальное, обсуждение с пациентом;
• Стадия II MSI-H — адъювантная химиотерапия не показана (отсутствие пользы и потенциальный вред 5-фторурацила в монотерапии).

Современные схемы:

• FOLFOX (оксалиплатин + 5-ФУ + лейковорин) — стандарт при III стадии, 6 месяцев (12 циклов);
• CAPOX/XELOX (оксалиплатин + капецитабин) — альтернатива; пероральный приём капецитабина удобнее;
• Капецитабин монотерапия — при II стадии без высокого риска или при противопоказаниях к оксалиплатину;
• Сокращённый курс 3 месяца (исследование IDEA) — возможен при низком риске III стадии (T1-3 N1) для CAPOX; снижает риск нейропатии;
• оптимальное начало — в течение 4-8 недель после операции;
• главные побочные эффекты: нейропатия (оксалиплатин), нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, диарея, ладонно-подошвенный синдром (капецитабин), кардиотоксичность (5-ФУ).

Лечение метастатического КРР

Лечение метастатического КРР индивидуализировано в зависимости от:

• локализации первичной опухоли (правая vs левая половина);
• молекулярного профиля (RAS, BRAF, HER2, MSI/MMR);
• распространённости и резектабельности метастазов;
• состояния пациента и сопутствующих заболеваний.

Линии химиотерапии:

• Первая линия: FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI, CAPOX в комбинации с таргетным препаратом;
• Вторая линия: смена основного режима + альтернативный таргетный препарат;
• Третья и последующие линии: регорафениб, трифлуридин/типирацил (Лонсурф), фрутиквикс, иммунотерапия при MSI-H, повторные циклы ранее эффективных схем;
• средняя продолжительность жизни при адекватной терапии 30-40 месяцев (5 лет назад — 12-18 месяцев);
• часть пациентов с олигометастатической формой при радикальной резекции метастазов и системной терапии достигает длительной выживаемости (5-летняя — 30-50% при резекции метастазов в печени).

Таргетная терапия

Таргетные препараты — неотъемлемая часть лечения метастатического КРР:

• Бевацизумаб (анти-VEGF) — в комбинации с любой схемой химиотерапии; универсален для RAS-мутированных и RAS-WT опухолей; противопоказания: недавнее кровотечение, тяжёлая гипертензия, тромбоэмболии, плохое заживление ран;
• Цетуксимаб и панитумумаб (анти-EGFR) — только для RAS-WT (KRAS и NRAS дикий тип) и BRAF-WT опухолей; более эффективны при левосторонних опухолях; кожные реакции (акнеформный дерматит) — частый побочный эффект;
• Афлиберцепт (Залтрап) — анти-VEGF; во второй линии в комбинации с FOLFIRI;
• Рамуцирумаб — анти-VEGFR2; во второй линии;
• Регорафениб — мультикиназный ингибитор; в третьей и последующих линиях;
• Трастузумаб + лапатиниб/тукатиниб — при HER2-положительном КРР (3-5%);
• Энкорафениб + цетуксимаб — при BRAF V600E-мутации (исследование BEACON);
• Ларотректиниб, энтректиниб — при NTRK-fusion (редко);
• Сотарасиб, адаграсиб — при KRAS G12C-мутации (новые препараты).

Иммунотерапия при MSI-H

Иммунотерапия — революция в лечении КРР с микросателлитной нестабильностью:

• Пембролизумаб (Кейтруда) — первая линия при метастатическом MSI-H/dMMR КРР; исследование KEYNOTE-177 показало превосходство над химиотерапией;
• Ниволумаб с ипилимумабом или без — вторая линия при MSI-H;
• Достипремимаб — другие анти-PD-1 препараты;
• эффективность при MSI-H: общий ответ 30-50%, длительные ремиссии у 30-40%, 3-летняя выживаемость 60-70%;
• при MSS (микросателлитно-стабильных) опухолях иммунотерапия неэффективна;
• прорывное исследование Cercek et al. (2022, NEJM) — пембролизумаб при местно-распространённом раке прямой кишки с MSI-H обеспечил полный клинический ответ у 100% (12/12) пациентов в первой когорте, что позволило избежать операции, лучевой и химиотерапии;
• побочные эффекты: иммуноопосредованные колит, гепатит, пневмонит, тиреоидит, гипофизит, надпочечниковая недостаточность, дерматит;
• обязательный мультидисциплинарный мониторинг и ранняя коррекция иммуноопосредованных нежелательных явлений.

Хирургия метастазов в печени и лёгких

Радикальное лечение олигометастатической формы значительно улучшает прогноз:

• Резекция метастазов в печени — стандарт при резектабельных метастазах; 5-летняя выживаемость 30-50%, 10-летняя 20%;
• принципы: R0-резекция, сохранение достаточного объёма функциональной паренхимы (не менее 25-30%), лимфодиссекция при поражении гепатодуоденальных лимфоузлов;
• Двухэтапная гепатэктомия — при больших или множественных метастазах с эмболизацией воротной вены для увеличения остаточной паренхимы;
• ALPPS (associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy) — быстрая гипертрофия остаточной печени;
• Лапароскопическая и роботическая резекция печени — минимально инвазивный подход;
• Радиочастотная аблация (RFA), микроволновая аблация (MWA) — при небольших (< 3 см) глубокорасположенных метастазах;
• Стереотаксическая лучевая терапия (СБРТ) — альтернатива при невозможности резекции;
• Внутриартериальная химиоэмболизация (TACE), радиоэмболизация (Y90) — при множественных нерезектабельных метастазах;
• Резекция метастазов в лёгких — при олигометастатической форме; 5-летняя выживаемость 35-50%;
• Циторедуктивная хирургия + HIPEC (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy) — при перитонеальном карциноматозе у отобранных пациентов; 5-летняя выживаемость 25-35%.

Лечение в особых группах

Пожилые пациенты:

• гериатрическая оценка перед лечением (G8, CGA);
• возраст сам по себе не противопоказание к радикальному лечению;
• модификация доз химиотерапии при сниженном функциональном статусе;
• осторожность с оксалиплатином (нейропатия), бевацизумабом (тромбозы);
• предпочтительны малоинвазивные хирургические подходы;
• профилактика пери- и послеоперационных осложнений (делирий, инфекции, тромбозы).

Молодые пациенты (EOCRC):

• обязательное генетическое тестирование на наследственные синдромы;
• обсуждение фертильности и сохранения репродуктивной функции (криоконсервация ооцитов, сперматозоидов);
• агрессивное лечение из-за биологически более агрессивных опухолей;
• психосоциальная поддержка.

Беременные:

• редкая ситуация, требующая мультидисциплинарного подхода;
• в I триместре — часто прерывание беременности и стандартное лечение;
• во II-III триместре — возможно отсроченное лечение или модифицированная химиотерапия;
• лучевая терапия противопоказана.

Прогноз и выживаемость

5-летняя выживаемость при КРР:

• стадия I (T1-2 N0 M0) — 90-95%;
• стадия II — 80-85%;
• стадия III — 65-75%;
• стадия IV — 12-15% (с современной терапией до 30%).

Прогностические факторы:

• стадия по TNM (главный фактор);
• дифференцировка опухоли;
• лимфоваскулярная и периневральная инвазия;
• tumor budding;
• обструкция/перфорация при дебюте (худший прогноз);
• уровень РЭА до и после операции;
• локализация (правая половина при метастатической форме — худший прогноз);
• молекулярный профиль (BRAF V600E — неблагоприятный, MSI-H — благоприятный при ранних стадиях);
• радикальность операции (R0 vs R1/R2);
• чистота циркулярной границы (CRM) при раке прямой кишки;
• ответ на неоадъювантную терапию (pCR — наилучший прогноз).

Реабилитация и качество жизни

• программы ERAS — ускоренное послеоперационное восстановление;
• стома-терапевт — обучение уходу за стомой, психологическая поддержка;
• реабилитация при синдроме LARS — тренировка тазового дна, биофидбэк-терапия, медикаментозная коррекция;
• психологическая поддержка и группы пациентов;
• сексуальная реабилитация — частая проблема после хирургии и лучевой терапии прямой кишки;
• нутритивная поддержка — коррекция дефицитов, мальабсорбции;
• лечебная физкультура, постепенное возвращение к активности;
• профессиональная реинтеграция, трудовая адаптация;
• паллиативная помощь при IV стадии — симптоматическая терапия, психологическая поддержка, духовные потребности;
• хосписная помощь на терминальной стадии.

Профилактика КРР

Первичная профилактика:

• здоровое питание: достаточная клетчатка, овощи, фрукты, цельнозерновые продукты, рыба, оливковое масло (средиземноморская диета снижает риск на 14-25%);
• ограничение красного и переработанного мяса (< 500 г/нед красного, минимум переработанного);
• достаточное потребление кальция (1000-1200 мг/сут) и витамина D (1000-2000 МЕ/сут);
• регулярная физическая активность (≥ 150 мин/нед умеренной или 75 мин/нед интенсивной);
• отказ от курения;
• ограничение алкоголя (≤ 1 порция/день для женщин, ≤ 2 для мужчин);
• контроль массы тела (ИМТ 18,5-24,9);
• лечение сахарного диабета и метаболического синдрома;
• аспирин в низких дозах (75-100 мг/сут) длительно — снижает риск КРР на 20-30% при наличии дополнительных факторов риска (обсуждается с врачом с учётом риска кровотечений);
• при синдроме Линча — аспирин 600 мг/сут длительно (исследование CAPP2);
• лечение и контроль ВЗК — снижение хронического воспаления.

Вторичная профилактика:

• скрининг с 45-50 лет (раньше при факторах риска);
• удаление всех аденоматозных полипов при колоноскопии;
• наблюдение пациентов с предраковыми состояниями (полипы, ВЗК, наследственные синдромы);
• генетическое тестирование и наблюдение членов семьи при наследственных синдромах.

Диспансерное наблюдение

После радикального лечения КРР:

• осмотр и анамнез каждые 3-6 месяцев в первые 2 года, каждые 6 месяцев в 3-5 годы, далее ежегодно;
• РЭА каждые 3-6 месяцев в первые 2-5 лет;
• колоноскопия через 1 год после операции, далее по результатам каждые 3-5 лет;
• КТ грудной/брюшной полости каждые 6-12 месяцев в первые 3 года, далее ежегодно до 5 лет;
• МРТ малого таза при раке прямой кишки каждые 6-12 месяцев в первые 2-3 года;
• ректороманоскопия каждые 6 месяцев в первые 2-3 года при раке прямой кишки;
• при стратегии Watch-and-Wait — более интенсивное наблюдение;
• ультразвуковое исследование печени — вспомогательный метод;
• оценка качества жизни, функциональных нарушений, психологического состояния;
• скрининг других опухолей при наследственных синдромах.

FAQ

Колоректальный рак — это приговор?

Нет. При ранней диагностике (стадии I-II) 5-летняя выживаемость составляет 80-95%. Современная терапия эффективна даже при метастатической форме, увеличивая продолжительность жизни в несколько раз по сравнению с прошлыми десятилетиями.

Можно ли предотвратить колоректальный рак?

В значительной степени да. Регулярный скрининг с удалением полипов снижает заболеваемость на 50-70%. Здоровый образ жизни также существенно снижает риск.

С какого возраста начинать скрининг?

В РФ — с 40 лет (FIT в рамках диспансеризации). В США — с 45 лет (рекомендации ACS, USPSTF). При семейном анамнезе или наследственных синдромах — значительно раньше.

Кровь в стуле — это всегда рак?

Нет. Чаще всего это геморрой, анальная трещина, дивертикулы. Но любая кровь в стуле требует обращения к врачу и обследования. Только колоноскопия может исключить рак.

Передаётся ли колоректальный рак по наследству?

5-10% случаев связаны с наследственными синдромами (Линча, FAP, MAP). Ещё 20-25% — семейные случаи без идентифицированной мутации. При семейном анамнезе обязательна консультация генетика и более ранний скрининг.

Болезненна ли колоноскопия?

Современная колоноскопия выполняется с седацией или под общей анестезией — пациент не чувствует дискомфорта. Сама процедура занимает 20-40 минут.

Что такое ранний КРР?

КРР, диагностированный у пациентов до 50 лет (early-onset). Заболеваемость растёт, что заставляет обсуждать снижение возраста скрининга.

Колоректальный рак можно вылечить?

На I-II стадии — в 80-95% случаев. На III стадии при адекватном лечении — в 65-75%. На IV стадии при олигометастатической форме и радикальной хирургии метастазов — в 30-50%. Распространённая IV стадия чаще не излечима, но может долго контролироваться.

Стома — это навсегда?

Нет, не всегда. У большинства пациентов стома временная (на 2-6 месяцев) для защиты анастомоза. Постоянная стома формируется в 10-20% случаев — при низких опухолях с инвазией сфинктеров (БПЭ).

Какая диета при КРР?

В острый послеоперационный период — щадящая. После — сбалансированное питание с достаточной клетчаткой, овощами, фруктами, рыбой. Ограничить красное и переработанное мясо. При стоме — индивидуальный подход.

Можно ли беременеть после лечения КРР?

Да, после стойкой ремиссии (обычно через 2-3 года). При планировании беременности необходима консультация онколога и репродуктолога. У молодых пациенток — предварительная криоконсервация ооцитов.

Что такое иммунотерапия и кому она подходит?

Иммунотерапия (пембролизумаб, ниволумаб) — новый класс препаратов, активирующих собственный иммунитет против опухоли. Эффективна только при микросателлитной нестабильности (MSI-H/dMMR), которая встречается у 10-15% пациентов. При других типах опухолей неэффективна.

Сколько живут с метастазами в печени?

При радикальной резекции метастазов 5-летняя выживаемость 30-50%. При невозможности операции на современной системной терапии медиана жизни составляет 30-40 месяцев. Продолжается активное развитие новых методов лечения.

Как часто нужно делать колоноскопию после полипэктомии?

Зависит от количества, размера и гистологии полипов. Обычно: 1-2 небольших тубулярных аденомы — через 5-10 лет; 3-10 аденом или ≥ 1 см или ворсинчатые — через 3 года; > 10 аденом — через 1 год.

Какой врач лечит колоректальный рак?

Колопроктолог-онколог совместно с химиотерапевтом, лучевым терапевтом, радиологом, патологоанатомом, генетиком. Решения принимаются мультидисциплинарной командой (онкоконсилиумом).

Резюме для пациента

Колоректальный рак — одно из самых частых и одновременно одно из самых предотвратимых онкологических заболеваний. При своевременной диагностике и современном лечении большинство пациентов с локализованной формой полностью излечиваются, а при распространённой форме продолжительность жизни увеличена в несколько раз благодаря новым системным терапиям. Ключевые принципы успеха — своевременный скрининг (с 45-50 лет, раньше при факторах риска), здоровый образ жизни (отказ от курения, ограничение алкоголя и красного мяса, физическая активность, контроль веса), обязательная консультация онколога при появлении симптомов (кровь в стуле, изменение стула, потеря веса, анемия), мультидисциплинарный подход с участием колопроктолога, онколога, лучевого терапевта, генетика, и индивидуализированная терапия с учётом молекулярных особенностей опухоли. Современная онкология располагает мощным арсеналом методов: малоинвазивная хирургия и тотальная мезоректумэктомия, неоадъювантная и адъювантная химиолучевая терапия, таргетная терапия, иммунотерапия при MSI-H, стратегия Watch-and-Wait, радикальная хирургия метастазов. Не откладывайте обращение к специалисту при появлении тревожных симптомов и не пропускайте плановый скрининг — именно от этого зависит ваш прогноз.

Автор:

Толстых Владимир Сергеевич